骨代谢标志物在老年骨质疏松症诊疗中的意义

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.07.006

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨质疏松症并非一个简单的骨定量的问题。骨质疏松症的评估是年龄、性别、骨代谢、骨形成和骨生物力学动态结果。抗酒石酸酸性磷酸酶5b和骨碱性磷酸酶分别反映的是骨吸收和骨形成的两个重要指标。

目的：分析骨代谢标志物在老年骨质疏松症诊疗中的临床意义以及其与骨密度的相关性。

方法：选取老年骨质疏松症患者100例，年龄分布：65-70岁30例、71-75岁40例、76-80岁30例；排除合并糖尿病、肿瘤及其他影响骨质状况疾病。所有患者入院后检测骨生化4项，包括：抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段以及25-羟维生素D。据检测结果患者分成抗酒石酸酸性磷酸酶5b升高组和骨碱性磷酸酶升高组，分别行抗骨质疏松症治疗3个月。分析患者骨密度和骨生化4项检查结果与性别、年龄的相关性；进行两组治疗前后骨生化4项差异性比较及组间差异性比较。

结果与结论：腰椎和髋关节骨密度随年龄增加而降低(P < 0.05)；男性组的腰椎和股骨颈Word三角区骨密度测量值较女性组高。抗酒石酸酸性磷酸酶 5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段随年龄增加在人体内含量升高(P < 0.05)，而25-羟维生素D随年龄增加在人体内含量降低(P < 0.05)；女性骨质疏松症患者抗酒石酸酸性磷酸酶 5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段在人体内含量较男性患者高，而25-羟维生素D在人体内含量较男性患者低。两组患者使用抗骨质疏松症药物治疗后骨生化4项指标均较治疗前有改善。结果提示，骨代谢标志物检测能明确患者体内是以成骨细胞功能为主和还是以破骨细胞功能为主，以便指导临床针对性使用抗骨质疏松症药物，为临床治疗骨质疏松症和监测疗效提供科学依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨质疏松症, 骨代谢标志物, 骨密度, 老年

Abstract:

BACKGROUND: Osteoporosis is not a simple quantitative bone problem. Assessment of osteoporosis is related to age, gender, bone metabolism, bone formation and bone biomechanical dynamics. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRACP 5b) and bone alkaline phosphatase (BAP) are two important indicators reflecting bone resorption and bone formation, respectively.

OBJECTIVE: To investigate the clinical significance of bone metabolic markers in the diagnosis and treatment of senile osteoporosis, and to explore its correlation with bone mineral density changes.

METHODS: Totally 100 elderly patients with osteoporosis were enrolled, including 30 cases of 65-70 years old, 40 cases of 71-75 years old, and 30 cases of 76-80 years old. Patients with diabetes, cancers and other bone disorders were excluded. At admission, all patients were measured four bone biochemical markers, including TRACP 5b, BAP, N-terminal midfragment osteocalcin and 25-hydroxyvitamin D. According to the test values of TRACP 5b and BAP, patients were divided into TRACP 5b upregulation group and BAP upregulation group. The correlation of bone mineral density and four biochemical markers with sex and age was analyzed, and intergroup and intragroup differences in four biochemical markers were compared.

RESULTS AND CONCLUSION: The bone mineral densities of the lumbar vertebra and hip were decreased with age (P < 0.05); the bone mineral densities of the lumbar spine and Ward’s triangle in the male patients were higher than those in the female patients. The values of TRACP 5b, BAP, N-terminal midfragment osteocalcin were increased with age (P < 0.05), while the level of 25-hydroxyvitamin D was decreased with age (P < 0.05). Compared with the male patients, the levels of TRACP 5b, BAP and N-terminal midfragment osteocalcin were higher in the female patients, but the level of 25-hydroxyvitamin D was lower in the female patients. After anti-osteoporosis treatment, these four biochemical markers were all improved in the two groups. These findings indicate that the detection of bone metabolic markers contributes to explain whether the main function of osteoblasts or osteoclasts is present in the body, thereby guiding the clinical use of targeted anti-osteoporosis drugs and providing a scientific basis for the clinical treatment and monitoring of osteoporosis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Osteoporosis, Bone Density, Bone Diseases, Metabolic

中图分类号:

R318

胡小军，匡荣彬. 骨代谢标志物在老年骨质疏松症诊疗中的意义[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(7): 1013-1017.

Hu Xiao-jun, Kuang Rong-bin. Clinical significance of bone metabolic markers in the diagnosis and treatment of senile osteoporosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(7): 1013-1017.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析纳入患者100例，按意向性处理分析，全部进入结果分析。

2.2 两组患者一般资料分析见表1。

2.3 不同年龄组骨密度测量值比较患者入院后检测骨密度，经方差分析，65-70岁年龄组患者腰椎和髋关节骨密度明显高于>70岁的两组(P < 0.05)，71-75岁年龄组患者腰椎和髋关节骨密度高于76-80岁组(P < 0.05)；T值随年龄增加则负值加大(P < 0.05)，见表2。

2.4 不同性别患者骨密度比较依据患者性别情况分组并将测得的骨密度值进行比较，独立样本t 检验，得出男性组的腰椎和股骨颈Word三角区骨密度测量值较女性组高、T值下降较女性组小(P < 0.05)，见图1。

2.5 患者骨生化4项检查结果与性别、年龄的关系患者治疗前抽血行骨生化4项免疫组织化学检查结果与年龄的关系：经方差分析，65-70岁年龄组患者与另外两组患者各项检查结果差异均有显著性意义(P < 0.05)，71-75岁组患者骨生化4项检查结果与76-80岁以上年龄组检查结果有明显差异(P < 0.05)，表明抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段随年龄增加在人体内含量升高，而25-羟维生素D随年龄增加在人体内含量降低，见图2。

患者骨生化4项免疫组织化学检查结果与性别的关系：经独立样本t 检验，各项骨生化检测值与性别呈相关性(P < 0.05)，表明女性组骨质疏松症患者抗酒石酸酸性磷酸酶 5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段在人体内含量较男性患者高，而25-羟维生素D在人体内含量较男性患者低，见表3。

2.6 两组患者治疗前后的骨生化4项检查结果比较两组患者治疗后4项指标均较治疗前有所改善。见表4。

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引言

骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质的比例不断地减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的全身骨代谢障碍性疾病^[1]。中国即将进入老年化社会，骨质疏松症防治已经成为了一个社会公共卫生问题。骨质疏松症是导致老年患者骨折的主要原因，并对患者造成残疾及肢体功能丧失，长期卧床，进而威胁老年人患者生命。骨质疏松症的患者在日常生活中骨折风险较正常人高40%，其中最常见的骨折是椎体压缩性骨折、髋部骨折或腕部骨折。根据文献报道，患者骨折后随访1年中，50%患者丧失自理能力，10%-20%患者死亡。

骨质疏松症的定义为骨密度(BMD)≤-2.5(SD)或者低于年轻健康女性骨密度平均值(NHANES III)，检测股骨颈骨密度同样适合男性骨质疏松症患者评定^[2]，然而研究发现相同的BMD导致骨折风险是不同的^[3]。对于儿童而言，Z-评分中的骨密度标准差(SD)平均值需要考虑儿童年龄和性别影响，然而超过50%骨质疏松性骨折，骨密度与骨质疏松症不相吻合^[4]。这种情况的出现让人们意识到骨质疏松症并非一个简单的骨定量的问题，骨质疏松症它会影响骨骼质量，同时影响骨代谢和骨生物力学功能，需要同时考虑这些参数的变化，才能提高骨折风险预测的准确性。

骨密度诊断标准是利用双能X射线吸收来测量骨密度，许多前瞻性对照研究双能X射线吸收测量骨密度，尤其是老年女性。骨折的风险加倍是因为骨密度的SD下降，然而有越来越多的证据表明，骨密度与骨折形成呈弱相关性^[5]。其中的一个原因，骨密度对骨质疏松性骨折风险评估的局限性，骨强度不仅由骨密度的影响，也受到骨质量影响，骨质量又包括了骨代谢、骨沉积、微结构，几何力学等^[6]。

临床中的骨质量测定相对困难，相关检查(定量CT，MRI，骨组织形态检查)费用昂贵或需要对机体进行侵入性操作。流行病学研究表明一些临床危险因素独立存在，增加骨折风险^[7]。骨代谢标志物反映体内骨等吸收和形成情况。目前，可用测定骨代谢标志物来诊断骨质疏松和预测骨折风险，同时骨代谢标志物能够较快速且灵敏地反映人体内骨吸收和骨形成的状态，动态地反映体内骨重建的状况，在监测药物疗效、评价骨质量，且有利于抗骨质疏松症治疗效果评估，但骨代谢标志物的临床应用仍存在不确定性，这主要是存在多因素的可变性^[8]。因此需要联合患者性别、年龄、骨密度、骨代谢标志物等来提供一种新的评估骨质疏松症诊断方案，从而有效地降低患者骨质疏松症性骨折风险，提高抗骨质疏松症药物进行有效治疗。

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材料方法

设计：分组对比分析。

时间及地点：病例来源于2012年3月至2014年2月重庆市荣昌县人民医院骨科住院的老年骨质疏松症患者。

对象：选取同期本院住院的老年骨质疏松症患者100例，行DEXA测定诊断为骨质疏松症，其中男48例、女52例；年龄分布：65-70岁30例、71-75岁40例、76-80岁30例，平均年龄73.4岁。

诊断标准：DEXA测定诊断为骨质疏松症。

纳入标准：①经DEXA测定诊断为骨质疏松症者。②年龄≥65岁。③未进行过抗骨质疏松治疗。④患者对测试及治疗均知情同意。

排除标准：合并糖尿病、肿瘤及其他影响骨质状况的疾病。

方法：

骨密度测量：患者入院时行DEXA测量骨密度，并按年龄段分组及性别分组进行腰椎和髋关节骨密度比较。

骨生化4项检查：患者入院时及抗骨质疏松症治疗3个月后行抽血化验，检测患者骨生化4项指标，包括：抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段以及25-羟维生素D，抽取早晨空腹血做检查，采用免疫组织化学方法进行定量检测。

患者分组：根据患者免疫组织化学方法定量检测抗酒石酸酸性磷酸酶5b和骨碱性磷酸酶的结果将其分成抗酒石酸酸性磷酸酶5b与骨碱性磷酸酶两组。抗酒石酸酸性磷酸酶 5 b升高患者针对性使用鲑鱼降钙素抑制骨吸收同时行补钙治疗3个月；骨碱性磷酸酶升高患者针对性使用骨肽注射液促进骨形成治疗3个月；比较抗酒石酸酸性磷酸酶 5 b升高、骨碱性磷酸酶升高两组患者抗骨质疏松症治疗前、后骨生化4项检查结果是否有明显改善。

主要观察指标：①不同年龄、不同性别骨密度比较。②不同年龄、不同性别及骨质疏松症治疗治疗前后骨生化4项指标(抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨碱性磷酸酶、骨钙素N端中分子片段以及25-羟维生素D)比较。

统计学分析：采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。数据以x(_)±s表示，计量资料比较采用单因素方差分析、独立样本t 检验和配对t 检验。以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

检测患者的骨密度是诊断骨质疏松症的根本方法。DEXA测定患者骨密度可用来预测低损伤性骨折的风险性^[9]。由于DEXA测定值受骨组织退变、损伤、软组织异位钙化和成分变化以及体位差异等的影响以及仪器的精确度、操作的规范程度影响会产生一定偏差，因此应用DEXA测定骨密度要严格按照质量控制要求操作。

临床上常用的推荐测量部位是L₁_-₄和股骨颈word三角，并且诊断时要结合临床情况进行分析。有报道认为其在检查时把患者检查部位的骨膜、钙化区以及其他能够影响到骨密度的物质都与所要检查的骨质一起算成患者检查部位的骨密度，并以比值形式表示出来，这就在很大程度上难于真实、准确、及时地反映患者的骨质状况，使骨质疏松症患者不能及时、正确地进行诊断和治疗，从而延误病情。但由于DEXA检查方便，为无创检查，费用相对低廉且准确率较高，目前在临床上运用较为普遍^[10]。

骨细胞不断产生再吸收的过程，形成了一个特殊的动态平衡，其平衡被打破会导致骨代谢性疾病。认为是骨吸收和骨形成的不平衡的结果，导致骨质疏松。事实上，随着老年化，机体内成骨细胞功能紊乱，导致骨吸收增加，骨盐沉积机制失常^[11-12]。骨重建是破骨细胞和成骨细胞共同完成的旧骨退化，等量新骨取代的骨组织更新过程^[13]，在骨代谢过程中，许多激素和细胞、体液因子以及细胞代谢产物影响骨的重建。通过促进或抑制成骨细胞和破骨细胞的发育，提高或抑制成骨细胞和破骨细胞的活性，对骨重建起加速或延迟作用^[14]。

骨代谢标志物包括骨形成标志物和骨吸收标志物。骨形成标志物主要包括：骨碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽、Ⅰ型前胶原羧基端延长肽等。骨吸收标志物主要包括：抗酒石酸酸性磷酸酶、Ⅰ型胶原交联羧基端肽、Ⅰ型胶原交联氨基端肽、脱氧吡啶啉、吡啶啉、羟脯氨酸等。

抗酒石酸酸性磷酸酶5b是由破骨细胞分泌，反映患者体内骨吸收的情况，是作为骨吸收的特异性骨代谢指标^[15-16]；骨碱性磷酸酶来源于成骨细胞，它能够反映成骨细胞活性并作为骨形成的特异性指标；骨钙素N端中分子片段由成骨细胞合成，是反映成骨细胞活性的特异而敏感的标志物^[17]，已成为临床代谢性骨病的重要检测指标。25-羟维生素D(25-OH-VD)既是人体维生素D的主要贮备形式，又是重要的转运形式，它是准确反映体内维生素 D营养状况的金指标。

试验选择以上4个骨代谢检测指标，能够很好地反映患者体内骨形成、骨吸收及骨矿化的情况，为骨质疏松症的诊断和进行相关治疗研究奠定了基础。骨代谢标志物检测能够较早且准确、真实地反映患者体内骨代谢的情况，能够准确地诊断患者患有骨质疏松症，并能根据检测结果及早进行针对性抗骨质疏松症药物治疗，为患者早日康复及提高生活质量提供了十分有价值的参考，因此在临床上值得推广^[18]。由于该检查为有创检查，需要抽取患者血液，且费用高，耗时较长，部分患者不大愿意接受该项检测方法，在临床上推广仍有一定的困难，还需要做大量的工作。

试验中所用的抗骨质疏松症治疗药物为以下两种： ①鲑鱼降钙素：降钙素是一种多肽，其结合高亲合性?蛋白偶联受体上的破骨细胞。降钙素抑制胞Ca²⁺信号转到，抑制破骨细胞活性。降钙素可以降低破骨细胞对甲状旁腺激素诱导，有效的减缓骨折患者因制动引起的急性骨量丢失，并预防其他部位骨折的发生，同时可以缓解患者骨痛等症状，是作为临床抗骨质疏松症治疗的首选药物^[19]。②骨肽注射液：它含有γ-干扰素、表皮生长因子、骨生长因子和有机钙、磷、无机盐、微量元素等，能促进成骨细胞分化增殖，是临床上常用的促骨形成类的药物^[20]。由于抗酒石酸酸性磷酸酶5 b和骨碱性磷酸酶分别反应的是骨吸收和骨形成的两个重要指标，因此针对这两种检测结果选用以上两种药物进行抗骨质疏松症治疗。

依据骨代谢标志物针对性选用抗骨质疏松症药物进行治疗，目的是为临床合理、有效治疗骨质疏松症进行相关探讨。由于本研究样本量较少，还需要有大规模统计分析才能得出更科学的结论。在针对性治疗研究中未设对照组，也在一定程度上影响了研究的准确性，需待下一步工作去完成。

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